梅克夫人
从1876年起，柴科夫斯基开始接受梅克夫人的资助，为了表示感谢，他常以新作回赠。他们之间主要靠通信联系，13年来始终未曾正式见面。著名的第四交响曲与梅克夫人有密切的关系，整个创作过程中柴科夫斯基都向她写信倾诉，他称这部交响曲为“我们的交响曲”。
1877年，柴科夫斯基因不幸的婚姻而遭受严重的精神危机，甚至产生过自杀的念头。1880年，他在罗马完成了《意大利随想曲》和具有古典风格的《弦乐小夜曲》。同年，他还为毁于1812年俄法战争的莫斯科中央大教堂创作了《1812序曲》。第二年，他所崇敬的导师尼古拉·鲁宾斯坦（安东·鲁宾斯坦之弟）逝世，柴科夫斯基从国外赶回来参加葬礼，并创作了以《回忆一位伟大的艺术家》为题的钢琴三重奏。
19世纪80年代下半期至90年代初，柴科夫斯基完成了他最重要的几部作品——《曼弗雷德交响曲》、第五交响曲、第六交响曲“悲怆”和舞剧《睡美人》。1893年8月，他在伦敦指挥英国爱乐乐团演出他的《悲怆交响曲》，并获得剑桥大学授予的名誉博士学位。10月28日，他还在剑桥指挥演出，谁曾想一个星期之后，死神却悄悄地降临到他的身边。他在圣彼得堡因喝了不洁净的水而染上致命的霍乱，于11月6日不幸去世。